分享反义寡核苷酸(ASO)的研究进程

反义核酸反义寡核苷酸
王波 2022-12-14
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王海盛
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78年哈佛医学院的教授发现ASO可以终止翻译,其实是下调蛋白的作用后,他觉得这个可以作为药物来开发。早期发现ASO有一个比较明显的特点,因为它特别短,当时只有十几个碱基,所以它在体内非常不稳定,基本上进去后很快就被核酸酶降解掉,所以在成药上非常困难。
 
一直到1989年Ionis公司成立,专门研究解决ASO体内稳定性问题,他们通过化学修饰的方法来解决稳定性问题,主要是为了抵御核酸酶的降解作用。
 
90年代发现,因为核酸都是磷酸酯,如果把磷酸中的氧用硫替代后,它的稳定性就提高了,核酸酶就降解不了,后面逐渐作为药物来开发。
 
直到1998年,采用PS修饰的第一个反义寡核苷酸的药物就上市了,适应症主要是针对巨细胞病毒视网膜炎,但是2002年退市。在这里面也发现一些问题,虽然进行PS修饰稳定性大大提高,但是由于硫原子的亲和性比较强,所以它在肝脏里面蓄积性也非常严重,会造成一定的肝毒性。这个导致ASO研发低谷,很多公司退出,但是Ionis公司坚持下来,他还想通过更多的修饰方式来进一步提高它的安全性。在2006年-2010年时候,他发现在核糖体(Ribosomes)的二撇位进行修饰,它的稳定性得到提高,蛋白结合率也很高。
 
已上市的核酸药物,不管是ASO还是干扰RNA 它的修饰主要都是两种,就是氟代和帽或者甲氧基修饰的。
 
大概 2010 年前后,也是Ionis的科学家,通过剪切调控ASO的方式也取得了很大的进展。2016年第一个剪切调控的药物Spinraza上市,现在已经上市的 ASO 的药物一共有 9 个,其中5个都是采用了空间位阻的方式。
 
整体的核酸药物里面,从研发的历史上成药性的角度,ASO研究时间比较长,在修饰突破也比较多,目前上市最多,销售额也是最多的。像Spinraza每年差不多20多亿美金。随着到2000年以后,通过锁核酸修饰的方法,它的稳定性问题和毒性问题基本都得到解决了。
 
由于它原先主要是依靠细胞内吞类似于一种被动靶向的方式进核,所以它的递送效率并不高,其实现在它的问题逐渐转移到递送上来。现在你会看到在后期临床,比如二期、三期临床里,它借鉴了很多类似mRNA类型和siRNA 递送的技术来进一步提升它的递送效率。

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