78年哈佛医学院的教授发现ASO可以终止翻译，其实是下调蛋白的作用后，他觉得这个可以作为药物来开发。早期发现ASO有一个比较明显的特点，因为它特别短，当时只有十几个碱基，所以它在体内非常不稳定，基本上进去后很快就被核酸酶降解掉，所以在成药上非常困难。

 

一直到1989年Ionis公司成立，专门研究解决ASO体内稳定性问题，他们通过化学修饰的方法来解决稳定性问题，主要是为了抵御核酸酶的降解作用。

 

90年代发现，因为核酸都是磷酸酯，如果把磷酸中的氧用硫替代后，它的稳定性就提高了，核酸酶就降解不了，后面逐渐作为药物来开发。

 

直到1998年，采用PS修饰的第一个反义寡核苷酸的药物就上市了，适应症主要是针对巨细胞病毒视网膜炎，但是2002年退市。在这里面也发现一些问题，虽然进行PS修饰稳定性大大提高，但是由于硫原子的亲和性比较强，所以它在肝脏里面蓄积性也非常严重，会造成一定的肝毒性。这个导致ASO研发低谷，很多公司退出，但是Ionis公司坚持下来，他还想通过更多的修饰方式来进一步提高它的安全性。在2006年-2010年时候，他发现在核糖体（Ribosomes）的二撇位进行修饰，它的稳定性得到提高，蛋白结合率也很高。

 

已上市的核酸药物，不管是ASO还是干扰RNA 它的修饰主要都是两种，就是氟代和帽或者甲氧基修饰的。

 

大概 2010 年前后，也是Ionis的科学家，通过剪切调控ASO的方式也取得了很大的进展。2016年第一个剪切调控的药物Spinraza上市，现在已经上市的 ASO 的药物一共有 9 个，其中5个都是采用了空间位阻的方式。

 

整体的核酸药物里面，从研发的历史上成药性的角度，ASO研究时间比较长，在修饰突破也比较多，目前上市最多，销售额也是最多的。像Spinraza每年差不多20多亿美金。随着到2000年以后，通过锁核酸修饰的方法，它的稳定性问题和毒性问题基本都得到解决了。

 

由于它原先主要是依靠细胞内吞类似于一种被动靶向的方式进核，所以它的递送效率并不高，其实现在它的问题逐渐转移到递送上来。现在你会看到在后期临床，比如二期、三期临床里，它借鉴了很多类似mRNA类型和siRNA 递送的技术来进一步提升它的递送效率。